Inhibición del punto de control inmunitario mediada por nanomedicina liposomal para el tratamiento del cáncer

Military Medical Research volumen 10, Número de artículo: 20 (2023) Citar este artículo

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La terapia de bloqueo de puntos de control inmunitarios (ICB, por sus siglas en inglés) para el cáncer ha logrado un gran éxito tanto en los resultados clínicos como en el mercado. Al mismo tiempo, el éxito atrae más atención de los científicos para mejorarlo. Sin embargo, solo una pequeña parte de los pacientes responde a esta terapia, y viene con un espectro único de efectos secundarios denominados eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE). El uso de la nanotecnología podría mejorar la entrega de los ICB al tumor, ayudarlos a penetrar más profundamente en los tejidos tumorales y aliviar sus irAE. La nanomedicina liposomal se ha investigado y utilizado durante décadas, y es reconocida como el sistema de administración de nanofármacos más exitoso. La exitosa combinación de ICB con nanomedicina liposomal podría ayudar a mejorar la eficacia de la terapia ICB. En esta revisión, destacamos estudios recientes que utilizan nanomedicina liposomal (incluidos los nuevos exosomas emergentes y sus nanovesículas inspiradas) en la asociación de la terapia ICB.

El cáncer ha sido una de las principales causas de muerte durante décadas y, aunque la lucha contra el cáncer nunca se ha detenido, se estima que en 2020 se produjeron 10 millones de muertes por cáncer [1]. Muchos bloqueadores de puntos de control inmunitarios (ICB), como ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizuma, durvalumab y avelumab, han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del cáncer [2]. Por ejemplo, pembrolizumab (Keytruda), el primer agente antiproteína 1 de muerte celular programada (PD-1) aprobado por la FDA, puede unirse a PD-1 en las células T para bloquear su interacción con el ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1). ). Debido a que PD-L1 está regulado al alza en ciertos tipos de tumores, y cuando se une a PD-1, como punto de control inmunitario, inhibe la respuesta inmunitaria de las células T citotóxicas. Por lo tanto, el bloqueo de la vía PD-1/PD-L1 podría restaurar la respuesta inmune [3,4,5]. Sin embargo, los ICB tradicionales suelen ser anticuerpos monoclonales (mAb), que tienen algunos inconvenientes, como penetración tumoral insuficiente, inactivación, eliminación debido a la escisión por proteasa in vivo [6,7,8,9,10] y eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario. (irAEs) [2, 11]. Deveuve et al. [12] estudiaron la escisión de mAbs terapéuticos basados ​​en la estructura de la inmunoglobulina humana G (IgG)1 (trastuzumab, rituximab, cetuximab, infliximab e ipilimumab), IgG2 (panitumumab) e IgG4 (nivolumab y pembrolizumab) en presencia de metaloproteinasa de matriz ( MMP)-12 y enzima degradante de inmunoglobulina de Streptococcus pyogenes. Sus resultados mostraron que los formatos IgG1 e IgG4 son sensibles a la MMP-12 ya la enzima degradante de inmunoglobulina de Streptococcus pyogenes. Los eventos adversos más comunes incluyen colitis, diarrea, dermatitis, hipofisitis, tiroiditis y hepatitis [13,14,15,16,17]. Aproximadamente el 12 % de los pacientes con monoterapia con nivolumab y el 43 % de los pacientes con ipilimumab más nivolumab se enfrentaron a la interrupción del tratamiento debido a los efectos adversos [15]. Esos eventos adversos también pueden ser potencialmente mortales. En un informe, 613 de los 19.217 pacientes registrados fallecieron como consecuencia del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario. Las tasas de mortalidad relacionadas con la toxicidad fueron 0,36 % para anti‐PD‐1, 0,38 % para anti‐PD‐L1, 1,08 % para anti‐antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y 1,23 % para PD‐1 /PD-L1 más CTLA-4 [17]. Además, la resistencia al tratamiento es un gran desafío. Hasta el 50 % de los pacientes con PD-L1 positivo muestran resistencia o recaída después del tratamiento con BCI [18,19,20]. Los sistemas de administración de fármacos liposomales han tenido éxito en la mejora de la eficacia terapéutica en el tratamiento del cáncer [21,22,23]. La combinación de ICB y las ventajas de los sistemas de administración de fármacos liposomales mejoraría potencialmente su eficacia terapéutica. En esta revisión, nos centramos en los estudios en los que los ICB se encapsulan o recubren en un sistema de administración liposomal, lo que mostrará sus beneficios directamente en comparación con los ICB gratuitos en los últimos 5 años. Además, los exosomas y las nanovesículas inspiradas en exosomas, nuevos sistemas emergentes de administración de fármacos, que están compuestos por lípidos, también se revisaron cuando se combinan con terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios.

Los fármacos quimioterapéuticos convencionales suelen tener una solubilidad acuosa baja, parámetros farmacocinéticos deficientes y una toxicidad sistémica grave debido a la destrucción no sesgada de las células. Para reducir los inconvenientes de estos medicamentos convencionales, la nanomedicina fue llevada al lugar. Entre ellos, los liposomas, estructuras vesiculares que consisten en una o más bicapas de fosfolípidos que se formaron impulsivamente en el agua, han llamado mucho la atención debido a su tamaño de nanómetro sintonizable, carga fácil para fármacos hidrofílicos e hidrofóbicos y alta biocompatibilidad. Los liposomas se informaron por primera vez en la década de 1960 [24,25,26], y Doxil® fue el primer nanofármaco aprobado por la FDA en 1995 [una formulación liposomal de doxorrubicina (DOX)] [21, 27]. Desde entonces, se han desarrollado y sometido a ensayos clínicos muchos nanomedicamentos basados ​​en liposomas [21, 28]. Además de la solubilidad y biodisponibilidad mejoradas, también podrían prevenir la eliminación rápida de fármacos y mejorar la acumulación de fármacos en el sitio del tumor [29, 30]. Una de las ideas básicas detrás de la prosperidad del sistema de administración de nanofármacos es el aumento de la permeabilidad de las nanopartículas en los tumores sólidos debido a su vasculatura anómala, lo que se denomina efecto de retención y permeabilidad mejorada (EPR, por sus siglas en inglés) (Fig. 1a). Se informa que las nanopartículas con un diámetro entre 10 y 200 nm tendrían el efecto terapéutico más eficiente [31]. El mecanismo de extravasación podría ser tanto a través de los espacios entre las células endoteliales en la vasculatura del tumor como a través de las vías transcelulares de los orgánulos vesiculo-vacuolares [32]. Aunque el efecto EPR podría mejorar la acumulación de fármacos encapsulados en el sitio del tumor, la encapsulación también podría conducir a una disminución de la citotoxicidad [32]. Por lo tanto, además de la orientación pasiva resultante de EPR, los investigadores han diseñado muchos sistemas de administración de nanofármacos de orientación activa [33,34,35,36,37] y sensibles [38,39,40,41] para mejorar su eficacia terapéutica. Por ejemplo, el factor de crecimiento del endotelio vascular se expresó en gran medida en las superficies de las células tumorales, lo que se asoció con su rápido crecimiento. Los anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascular se han modificado en los liposomas para mejorar la farmacocinética del fármaco y la acumulación tumoral [42]. Zhou et al. [43] informaron de un conjugado de polímero zwitteriónico-camptotecina sensible a la γ-glutamil transpeptidasa que penetra activamente en los tumores a través de la transcitosis para lograr una mayor eficacia anticancerígena. Tal conjugado zwitteriónico se convierte en polímeros cargados positivamente a través de la escisión con γ-glutamil transpeptidasa sobreexpresada en la membrana celular de las células endoteliales luminales. Este sistema de administración de fármacos de respuesta biológica permite una distribución uniforme en todo el tumor y aumenta significativamente la tasa de supervivencia de los ratones con tumores pancreáticos. Como un poderoso sistema de administración, los liposomas no solo tienen éxito en la administración de fármacos quimioterapéuticos, sino que también son herramientas esenciales en el desarrollo de nuevas modalidades de imágenes, teranósticos y vacunas, que se han revisado ampliamente [22, 44,45,46,47,48] .

Resumen del sistema de administración de fármacos liposomales y bloqueos de puntos de control inmunitarios. un efecto EPR asociado con la administración de fármacos liposomales, los liposomas con un diámetro entre 10 y 200 nm se acumularían preferentemente en el sitio del tumor. b El proceso de activación de las células T por las APC y las células T condujo a la muerte de las células cancerosas. c Los puntos de control inmunitarios inhiben los linfocitos T, lo que conduce al escape inmunitario del tumor. d Los liposomas modificados con ICB reactivaron las células T, y las células T reactivadas, junto con los fármacos liberados localmente por el tumor, provocaron la muerte de las células cancerosas. e Ligando y receptores de puntos de control inmunitarios. PD-1/ligando de muerte celular programada 1 o 2 (PD-L1/2), CTLA-4/CD80/CD86, TIM-3/galectina-9 (GAL-9), gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3) /complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHC II), atenuador de linfocitos B y T (BTLA)/mediador de entrada del virus del herpes (HVEM), supresor de la activación de células T que contiene Ig del dominio V (VISTA)/conjunto V y dominio de inmunoglobulina que contiene 3 (VSIG-3). f Estructuras representativas del sistema de administración de fármacos liposomales (liposomas, exosomas y miméticos de exosomas). Fue creado con BioRender.com. Permeabilidad y retención mejoradas de EPR, células presentadoras de antígenos APC, receptor de células T TCR, interferón IFN, factor de necrosis tumoral TNF, bloqueos de puntos de control inmunitarios de ICB, proteína 1 de muerte celular programada PD-1, antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos CTLA-4 , dominio de inmunoglobulina de células T TIM-3 y dominio de mucina 3, microambiente tumoral TME, ácido desoxirribonucleico de ADN, ácido ribonucleico de ARN

Aunque muchos medicamentos han entrado en ensayos clínicos y muchos de ellos han sido aprobados por la FDA, aún quedan muchos desafíos por abordar para curar el cáncer. El microambiente tumoral inmunosupresor (TME) es uno de los desafíos más complicados y representa una barrera importante para la inmunidad contra el cáncer. Durante el crecimiento del tumor, se liberaron numerosos antígenos cancerosos, que luego fueron fagocitados, procesados ​​y presentados por células presentadoras de antígenos (APC) a través del complejo principal de histocompatibilidad. Las APC, como las células dendríticas (DC), migran a los ganglios linfáticos de drenaje, donde las células T pueden reconocer el antígeno presentado a través del receptor de células T e iniciar la activación de las células T (Fig. 1b) [49]. Después de la activación de las células T, las células T también se pueden regular a través de co-inhibidores independientes de antígenos [CTLA-4, PD-1, supresor de activación de células T que contiene Ig de dominio V, y dominio de inmunoglobulina de células T y dominio de mucina 3 (TIM-3), etc.] y señales coestimuladoras [CD28, coestimulador de células T inducible (CD278), CD137 (41BB) y OX40, etc.] [5]. Las señales co-inhibitorias protegen al cuerpo de una respuesta inmune excesiva, y las señales co-estimuladoras mejoran la activación de las células T [2]. Los ligandos/receptores co-inhibidores, conocidos como puntos de control inmunitarios, juegan un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis inmunitaria, minimizando la posibilidad de inflamación autoinmune. Sin embargo, los tumores pueden escapar del ataque inmunitario mediante la regulación positiva del mecanismo inhibidor inmunitario (Fig. 1c) [20, 50]. Los tumores pueden utilizar vías específicas de puntos de control inmunitarios para lograr resistencia inmunitaria, en particular contra las células T específicas del antígeno tumoral. Los científicos han logrado bloquear la interacción ligando-receptor para mejorar las terapias contra el cáncer (Fig. 1d). Entre los puntos de control inmunológico comúnmente estudiados (Fig. 1e), CTLA-4/CD80/CD86 y PD-1/PD-L1 son los más estudiados.

Dado que la nanomedicina liposomal ha tenido éxito en la administración de fármacos, sería beneficioso aprovechar el sistema de administración liposomal para mejorar la eficacia de los ICB (Fig. 1f). Los liposomas con polietilenglicol (PEG) podrían protegerlos del aclaramiento del sistema reticuloendotelial y, por lo tanto, tener un tiempo de circulación más prolongado. Formulados con lípidos sensibles a TME, como pH, temperatura y redox, los liposomas podrían liberar cargas útiles y minimizar la toxicidad sistémica. Los ICB generalmente pueden encapsularse en el núcleo de los liposomas o modificarse en la superficie, junto con otros agentes como un fotosensibilizador y óxido de hierro, para tener una terapia combinada con estímulos externos (Fig. 2a). Los ICB encapsulados se pueden proteger de la escisión proteolítica, y también se demostró que los ICB modificados en la superficie mantienen su afinidad de unión (Fig. 2b). Además, el ICB asociado con la administración de liposomas podría inducir una mejor filtración tumoral de células T e inhibición tumoral en comparación con el ICB libre (Fig. 2c, d). En un estudio reciente, se utilizaron liposomas sensibles al pH modificados con anticuerpos CD25 para transmigrar la barrera endotelial, infiltrarse en el TME y liberar los fármacos encapsulados (incluidos los ICB) [51]. Además, un sistema de administración liposomal permitiría la administración simultánea de múltiples ICB para terapias combinatorias [52].

Inhibición del punto de control inmunitario asociado a liposomas. a Ilustración de la administración de liposomas multipropósito. b Afinidad de unión del liposoma modificado con anti-PD-1 a las células T CD8+. El análisis estadístico se realizó mediante la prueba t de Student de dos colas no pareadas, las diferencias se consideraron significativas en P <0,05. c El aumento de linfocitos T CD4+ y CD8+ infiltrados en el tumor en el tratamiento con ICB{BM@BL asociado a administración liposomal: liposoma híbrido cargado con micela en blanco (BM); BM@TL: liposoma híbrido cargado con BM/tioridazina (THZ); Taxol: inyección comercial de paclitaxel (PTX); PM: micela de bloque de polietilenglicol-poli[(1,4-butanodiol)-diacrilato-β-N,N-diisopropiletilendiamina] (PDB) cargada con PTX; PM@BL: liposoma híbrido cargado con PM; PM + THZ + HY: PM junto con THZ libre e inhibidor de PD-1/PD-L1 libre HY19991 (HY); PM@TL: liposoma híbrido cargado con PM/THZ; PM@THL: liposoma híbrido cargado con PM/THX/HY. 4 mg/kg PTX, 16 mg/kg THZ, 4 mg/kg HY}. El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA unidireccional y se corrigió mediante la prueba de Bonferroni para comparación múltiple. d Curvas de crecimiento del tumor CT26 inoculado por vía subcutánea en ratones BALB/c e inyectado por vía intravenosa con PBS (Grupo 1, control, puntos negros), DOX libre (Grupo 2, 2 mg/kg, puntos rojos), mAb anti-PD1 (Grupo 3 , 2,5 mg/kg, rombos azules), mLTSL (DOX) (Grupo 4, DOX: 2 mg/kg, Fe: 3 mg/kg, triángulos verde claro), mLTSL (DOX) + anti-PD1-LTSL (Grupo 5 , DOX: 2 mg/kg, Fe: 3 mg/kg, mAb anti-PD1: 2,5 mg/kg, triángulos verde oscuro), LTSL (DOX) (Grupo 6, DOX: 2 mg/kg, cuadrados grises), y LTSL (DOX) + anti-PD1-LTSL (Grupo 7, DOX: 2 mg/kg, mAb anti-PD1: 2,5 mg/kg, cuadrados morados). El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA de una vía. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. a fue creado con BioRender.com. b y d están adaptados de la ref. [75], publicado por Elsevier. c está adaptado de la ref. [90], publicado por Wiley. Polietilenglicol PEG, bloqueos de puntos de control inmunitarios de ICB, interferón IFN, factor de necrosis tumoral TNF, liposomas sensibles a bajas temperaturas LTSL, proteína de muerte celular antiprogramada anti-PD-1 1

También hay informes sobre la remodelación del TME con un sistema de administración de fármacos liposomales para sensibilizar a los tumores a los inhibidores de puntos de control, combinado con la administración de ICB libres para lograr un mejor efecto terapéutico [53,54,55,56]. Por ejemplo, en la metástasis del tratamiento, las células cancerosas que se diseminan a los tejidos circundantes desde el tumor original y la causa principal del fracaso del tratamiento y la recurrencia del tumor, Huang et al. [56] primero cargó verde de indocianina como agente fototérmico en liposomas para terapia fototérmica (PTT). El PTT solo puede erradicar eficientemente el tumor primario, mientras que tiene un efecto mínimo en la inhibición de tumores distantes, que es causado por la regulación al alza compensatoria de los puntos de control inmunitarios después del PTT. Cuando se combinó PTT con la administración de anticuerpos libres anti-PD-1 y anti-TIM-3, se inhibió con éxito el crecimiento del tumor distante mientras se eliminaba el tumor primario. Estas también son buenas estrategias para mejorar la eficacia terapéutica. Cremolini et al. [57] y Lahori et al. [58] revisaron los ICB mejorados, administrados por o en combinación con diferentes nanoportadores. Gu et al. [49] revisaron los sistemas de liposomas desarrollados para la inmunoterapia del cáncer, en los que se analizan muchas moléculas inmunomoduladoras, como las moléculas estimuladoras y los ICB.

CTLA-4 es un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas CD28-B7 y se expresa tanto en las células T activadas como en las T reguladoras (Treg). En la etapa temprana de la activación de las células T, CTLA-4 está regulado positivamente y regula negativamente la activación de las células T al competir con el receptor CD28 por la unión de los ligandos CD80/CD86 en las APC. CTLA-4 tiene mayor afinidad y avidez en comparación con CD28 y conduce a la inhibición de la presentación de antígenos por parte de las APC, la proliferación de células T y la reducción de la secreción de citoquinas [2, 59, 60]. Sin embargo, ipilimumab es el primer y único inhibidor de CTLA-4 aprobado por la FDA en 2011 para el tratamiento del melanoma (un tipo de cáncer de piel) [61]. A pesar de la rápida aprobación del ICB anti-PD-1/PD-L1, el ICB anti-CTLA-4 fracasó en múltiples ensayos clínicos de fase III, y la monoterapia con CTLA-4 mostró más irAE [62]. Dado que CTLA-4 es importante para prevenir la autoinmunidad, el bloqueo no selectivo de CTLA-4 podría ser la causa principal de sus irAE relacionados [60, 62].

Para reducir los irAE del bloqueo de CTLA-4 y mejorar su eficacia terapéutica, Nikpoor et al. [63] encapsularon anticuerpos bloqueadores de CTLA-4 en liposomas pegilados (PEG modificados) y no pegilados. Los liposomas encapsulados del anticuerpo bloqueador de CTLA-4 tenían buena eficacia y estabilidad de encapsulación. Al mismo tiempo, el PEGilado mostró semividas en sangre más prolongadas y acumulación de tumores en comparación con los liposomas no PEGilados y CTLA-4 libre. Aunque no se observaron diferencias significativas en los linfocitos infiltrados en el tumor entre los diferentes grupos, el grupo de liposomas PEGilados encapsulados con anticuerpo bloqueador de CTLA-4 mostró la proporción más alta de células T CD8+, efector T a Treg, la mejor inhibición tumoral y la tasa de supervivencia más alta en el colon CT26. modelos tumorales de carcinoma. Posteriormente en el mismo grupo, Alimohammadi et al. [11] quimioterapia combinada (Doxil) e inmunoterapia (anticuerpo anti-CTLA-4, libre o encapsulado en liposomas PEGilados) en el tratamiento del modelo de melanoma de ratón B16 bien establecido. En este estudio, evaluaron el efecto sobre la inhibición tumoral de la secuencia de inyección, lo que mostró que la administración de anticuerpos anti-CTLA-4 libres antes de Doxil tuvo una mejor respuesta en comparación con el orden inverso o concomitante con Doxil. En comparación con el anticuerpo anti-CTLA-4 libre + Doxil, CTLA-4 PEG-liposomas (modificación de liposomas por conjugación covalente con PEG) + Doxil mostró una inhibición tumoral y una tasa de supervivencia aún mejores. Estos resultados indicaron que la encapsulación de anticuerpos anti-CTLA-4 en liposomas tiene un buen potencial para el tratamiento de tumores, y esta puede ser una nueva estrategia para el desarrollo de anticuerpos anti-CTIL-4. Sin embargo, se necesitan investigaciones completas de toxicidad in vivo y estudios de estabilidad para un mayor desarrollo.

Similar a CTLA-4, PD-1 también se expresa en células T, células B, DC y células asesinas naturales en el proceso de activación de células T [64]. Pero a diferencia de CTLA-4, que principalmente mejora la actividad inmunosupresora de las células Treg durante el cebado y la activación de las células T, el punto de control de PD-1 funciona en las células T CD8+ citotóxicas [65]. Hay dos ligandos de PD-1, PD-L1 y PD-L2. PD-L1 está regulado al alza en células T activadas, células B, DC, macrófagos, otras células hematopoyéticas y muchas células tumorales. PD-L2 se regula principalmente en células T activadas, células B y otras células inmunitarias derivadas de tejidos [2, 61, 64]. La vía PD-1/PD-L1/PD-L2 juega un papel vital en la prevención de enfermedades autoinmunes. Sin embargo, esto suprimiría la función inmunológica y conduciría a un escape inmune del tumor [2]. Muchos estudios han informado que PD-L1 se sobreexpresa en las células tumorales, lo que conduce a la inhibición de la citotoxicidad de las células T y, por lo tanto, acelera la progresión tumoral [66]. El diseño de ICB para inhibir esta vía de señalización atrajo la atención de los científicos. Muchos ICB han sido aprobados por la FDA bloqueando PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) o PD-L1 (atezolizumab, durvalumab, avelumab). El papel directo de PD-L2 en la progresión del cáncer y la regulación inmuno-TME no está tan bien estudiado como el papel de PD-L1. Hasta donde sabemos, todavía no existe un inhibidor aprobado por la FDA para PD-L2.

No obstante, solo una pequeña parte de los pacientes responde a este ICB. Por tanto, también es fundamental mejorar su eficacia terapéutica en combinación con otras técnicas. La ICB se puede combinar con quimioterapia utilizando sistemas de administración de fármacos liposomales. Dado que los liposomas se introdujeron por primera vez para mejorar la farmacocinética y la seguridad de la quimioterapia, también podrían aplicarse a la ICB. Merino et al. [67] prepararon liposomas compuestos de lípidos que incluían el fragmento variable monovalente anti-PD-L1 (Fab') conjugado con 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[amino (polietilenglicol)-2000] (DSPE- PEG2000). Luego, los liposomas se cargaron con DOX (LPF). Tanto el liposoma no anti-PD-L1 (LPD) como el LPF mostraron una liberación lenta en FBS al 100 % a 37 °C (menos del 10 % en 1 h), lo que indicó su estabilidad en el entorno biológico y no hubo cambio de morfología hasta 3 meses en solución salina con ácido sulfónico de N-2-hidroxietilpiperazina-N-2-etano (pH 6,7) a 4 °C. LPF mostró una captación más rápida en una línea celular que expresa PD-L1 y una mayor toxicidad que el LPD convencional. Aunque los autores no informaron ninguna diferencia estadística de células CD8+ en el tumor, encontraron que los liposomas modificados anti-PD-L1 promovieron un incremento significativo de células T infiltrantes de tumores específicas y activas. LPF mostró la mejor inhibición tumoral entre todos los grupos, incluidos DOX libre, LPD y anti-PD-L1 libre de LPD+.

El irinotecán (IRI) es un tipo de quimioterapia que puede bloquear la topoisomerasa I, que las células necesitan para dividirse y crecer, y también puede inducir la muerte celular inmunogénica (DCI) [68]. ICD es la exposición de las células moribundas a patrones moleculares asociados al daño en el TME, lo que estimula el sistema inmunitario antitumoral [69, 70]. Se ha informado que JQ1, un inhibidor de molécula pequeña que podría unirse competitivamente al bromodominio, muestra efectos antiproliferativos en muchos tipos de cáncer, y también se ha utilizado como un supresor de PD-L1 [68, 71]. Él et al. [68] diseñó un sistema liposomal (Lipo) de administración conjunta de IRI y JQ1, que combina la eficacia quimioterapéutica con la supresión de PD-L1 basada en JQ1. Cabe destacar que también conjugaron anticuerpos anti-PD-L1 a la superficie de los liposomas (P-Lipo) y afirmaron que la modificación tiene como objetivo el objetivo, no para bloquear la vía PD-1/PD-L1, ya que la cantidad de anti-PD-L1 es menos del 10% de la dosis efectiva. Los datos mostraron que la IRI quimioterapéutica aumentó la expresión de PD-L1 en las células tumorales, lo que confirma la importancia del tratamiento combinado con un inhibidor de PD-L1. La población de células T interferón (IFN)-γ+CD8+ en el tumor tratado con P-Lipo es del 13,6%, superior a la salina (1,1%) o JQ1 libre (3,6%). Además, la población de Tregs en el tumor se reduce del 18,2 % (solución salina), alrededor del 13 % (JQ1 libre) al 6,8 % (P-Lipo).

PD-L1 puede reciclarse de nuevo a la membrana celular después de la internalización con la unión de mAbs, lo que afectará la inmunidad antitumoral mediada por células T [72]. Yang et al. [73] diseñó liposomas de unión multivalente de PD-L1 para sesgar el PD-L1 hacia los lisosomas para la degradación en lugar de reciclar los endosomas, lo que conducirá a la disminución del nivel de PD-L1. Conjugaron el péptido anti-PD-L1 con DSPE-PEG (αPD-L1-Lipo) y prepararon liposomas con diferentes proporciones. El péptido de unión a PD-L1 al 10 % en moles (10-PD-L1-Lipo) promovió la unión multivalente de PD-L1 en la membrana de la célula tumoral y condujo a la degradación lisosomal en lugar del reciclaje endosomal. Esto solo mostró una mejor inhibición tumoral que el anticuerpo anti-PD-L1 libre y el péptido anti-PD-L1 libre. Además, sinergizaron el sistema cargando DOX en liposomas para la quimioterapia inmunogénica y mostraron una eficacia antitumoral y respuestas inmunitarias significativamente mejoradas en modelos de tumores de colon.

Para mejorar aún más su eficacia terapéutica, a menudo se aplican estímulos externos para lograr mejores resultados. La hipertermia leve (HT) local se ha utilizado para mejorar la perfusión tisular y la liberación local de fármacos en el tratamiento de tumores. ThermoDox® (Celsion Corporation), una formulación de liposomas sensibles a baja temperatura (LTSL), ha completado su estudio clínico de fase III en combinación con la ablación por radiofrecuencia estandarizada en el cáncer de hígado primario. Sin embargo, algunos estudios recientes han demostrado que la HT aumenta la expresión de PD-L1 en las células tumorales, lo que hace que la TME sea inmunosupresora [74]. Como resultado, el bloqueo de PD-1 en la superficie de las células T mientras se aplica TH suave también sería un desarrollo prometedor. En base a esto, Ma et al. [75] combinó HT leve con ICB anti-PD-1. Primero incrustaron óxido de hierro en la bicapa de LTSL (mLTSL), luego cargaron con DOX [mLTSL (DOX)]. Mientras tanto, los anticuerpos anti-PD-1 se conjugaron con la superficie de LTSL (anti-PD-1-LTSL), manteniendo su capacidad de unión a las células T CD8+ (Fig. 2b). DOX como agente anticancerígeno que induce ICD, se liberó rápidamente de mLTSL (DOX) localmente cuando se aplicó con láser de infrarrojo cercano (NIR). La HT leve también sensibilizaría al tumor para la inmunoterapia. Al mismo tiempo, las células T infiltradas con anti-PD-1-LTSL se acumularon en el sitio del tumor, lo que condujo a la inhibición del tumor de colon. Sus resultados mostraron un nivel significativamente mayor de IFN-γ en el suero y una mejor inhibición tumoral en comparación con los anticuerpos anti-PD-1 libres, lo que confirmó la ventaja de utilizar un sistema de administración liposomal. Al mismo tiempo, el óxido de hierro incrustado convirtió a este sistema en una buena plataforma para la obtención de imágenes por resonancia magnética.

Aunque el ICB puede revertir la TME inmunosupresora, la infiltración tumoral de linfocitos en muchos tumores es limitada. Para convertir los tumores inmunológicamente "fríos" en "calientes" y generar sinergia con ICB, Huang et al. [74] co-cargaron un agente fototérmico (IR820) y un anticuerpo anti-PD-L1 en una mezcla de lípidos que sufrirá una transición reversible de gel a sol con la aplicación de láser NIR. Aumentaron con éxito el nivel de DC maduras en los ganglios linfáticos inguinales y las células T CD8+ y CD4+ se infiltraron en los tumores 4T1. Como era de esperar, esto condujo a una inhibición tumoral significativa. Además, también inhibió el crecimiento del tumor distal y volvió a desafiar la metástasis pulmonar. También demostraron la amplia aplicabilidad de este sistema al investigar su inhibición del tumor del melanoma B16F10, que también mostró una mayor inhibición del tumor y una tasa de supervivencia prolongada.

Como se mencionó anteriormente, el DAI también juega un papel importante en el tratamiento del cáncer [70]. Sin embargo, el estroma tumoral extenso y la matriz extracelular densa limitan la penetración en el tumor de los agentes inductores de DAI, y la TME inmunosupresora inhibe la inmunidad antitumoral del sistema inmunitario [76]. La combinación de ICD e ICB con un sistema de administración de fármacos liposomales podría resolver idealmente el problema. Yu et al. [76] intentaron combinar ICB, muerte inmunogénica, PTT y la orientación tumoral de una sola vez en un sistema liposomal. Integraron IR780 (agente fototérmico), profármaco de oxaliplatino (OXA) ligado al ácido fólico (FA) (dirigido a tumores + ICD), BMS-1 ​​(inhibidor de PD-L1) y lípidos para formar liposomas termosensibles utilizando el método de hidratación de película lipídica. Los liposomas permiten la acumulación del tumor a través del efecto EPR, y tras la irradiación con láser NIR, el profármaco OXA y BMS-1 ​​se liberaron rápidamente en unos pocos minutos. FOIB@Lip (que incluye IR780, FA-OXA y BMS-1) con irradiación láser mostró una mejor inmunogenicidad e inhibición tumoral en comparación con FOIB@Lip sin irradiación láser, lo que indica la importancia del PTT en este sistema. La mejor inhibición tumoral de FOIB@Lip con irradiación láser en comparación con FOI@Lip (incluidos IR780, FA-OXA, pero no BMS-1) con irradiación láser demostró la importancia de PD-L1 ICB.

De manera similar al uso del láser NIR como estímulo externo, el ultrasonido también es una buena opción debido a su penetración profunda y no invasividad [77]. Para lograr una alta carga de anticuerpos anti-PD-1, una liberación controlable del fármaco [paclitaxel (PTX)] y una formulación de imagen óptica precisa, Li et al. [77] utilizó por primera vez la cubierta de TiO2 (sonosensibilizador) para encapsular ZnGa2O4:Cr3+ (ZGO para imágenes de luminiscencia) y anti-PD-1, luego se cargó en el núcleo de los liposomas cargados con PTX durante el proceso de hidratación. En segundo lugar, los neutrófilos (NE) como vehículos se cargaron con la formulación preparada, porque se cree que los NE se adhieren y migran a través de los vasos endoteliales hacia el sitio del tumor a través de una ruta intercelular. El transporte NE permitió la penetración eficiente de la barrera hematoencefálica de los vehículos de administración para el tratamiento del glioblastoma (un tumor del sistema nervioso central). La inmunoterapia y la quimioterapia local-regional activadas por ultrasonido erradicaron el tumor primario e inhibieron la formación de metástasis, lo que condujo a un aumento significativo en la supervivencia sin toxicidad sistémica fuera del objetivo.

Además de la terapia sinérgica de ICB y PTT/terapia fotodinámica (PDT) (estímulos externos), los investigadores también utilizan ICB con quimioterapia en sistemas de administración de fármacos liposomales sensibles. Dado que PD-1/PD-L1 es esencial para prevenir la autoinmunidad, es muy importante mejorar la acumulación de ICB en el sitio del tumor. El comportamiento aberrante de las células cancerosas podría ser ventajoso para tener una terapia ICB más segura. El microambiente ácido débil de los tumores (pH 5,6-6,8) es una característica típica de las células tumorales malignas. Se debe al aumento del metabolismo fermentativo y a la perfusión sanguínea insuficiente, que es un objetivo de la nanoteranóstica inteligente contra el cáncer [78,79,80]. Gu et al. [81] utilizaron liposomas sensibles al pH (PDL) encapsulados con anti-PD-L1 y docetaxel para combinar la quimioterapia con la ICB. Se obtuvo una liberación del fármaco mucho más rápida a pH ácido in vitro. PDL mostró una mayor apoptosis de las células tumorales en comparación con una combinación libre de docetaxel y anti-PD-L1, así como un retraso significativo en el crecimiento del tumor. Dichos liposomas pueden modular la administración dirigida y la acumulación del fármaco activo en los sitios del tumor y disminuir los efectos adversos no deseados en los órganos normales. Se ha observado un nivel elevado de especies reactivas de oxígeno (ROS) en los cánceres por varias razones, como el aumento de la actividad metabólica, la disfunción mitocondrial y el aumento de la señalización del receptor celular [82,83,84]. Para superar la baja biodisponibilidad y la resistencia a los fármacos del fármaco hidrofóbico PTX, Wang et al. [85] co-cargaron BMS-202 (una molécula pequeña que actúa como un inhibidor de PD-1/PD-L1) y un derivado de PTX en un liposoma sensible a ROS a través de un método de carga remota con una alta carga de fármaco. El enlace tioéter sensible a ROS en el derivado de PTX permite una liberación explosiva de PTX en el sitio del tumor sin liberación prematura, junto con una liberación sostenida de BMS-202 para lograr una quimioinmunoterapia altamente eficiente. Las MMP son una gran familia de enzimas proteolíticas dependientes de zinc que son importantes en la degradación de la matriz extracelular, y cada vez hay más pruebas que muestran que están relacionadas con la invasión tumoral y la metástasis [86, 87]. Las MMP a menudo se regulan al alza y se sobreexpresan en el cáncer, por lo que su uso podría proporcionar una liberación controlada localizada en los tejidos tumorales [88]. Zhang et al. [89] injertó antagonistas del péptido PD-L1 sintético (péptido P) en liposomas modificados con manosa a través del octapéptido escindible de las MMP. Posteriormente, los liposomas se recubrieron con ácido hialurónico y se cargaron con oligodesoxinucleótidos que contenían motivos de citosina y guanina no metilados (para estimular a los macrófagos para la liberación continua de citoquinas). En su estudio, los liposomas con injerto de péptido P (monoterapia) mostraron una inhibición tumoral más evidente en comparación con los liposomas sin injerto de péptido P, y esto proporcionó una nueva forma de investigar la administración más segura de ICB. Aunque la combinación de BCI con quimioterapia podría eliminar eficazmente las células cancerosas, las células madre cancerosas (CSC) aún pueden conducir a la recurrencia y al aumento de la resistencia en algunas circunstancias [90,91,92]. En este caso, también se debe incluir el tratamiento anti-CSC. Debido a las capacidades de carga conjunta de múltiples agentes del sistema de administración de fármacos liposomales, Lang et al. [90] informaron de una estrategia combinada de carga de PTX, tioridazina (TDZ, agente anti-CSC) y HY19991 (HY, inhibidor de PD-1/PD-L1) en nanopartículas estructuradas liposomales sensibles duales a enzima/pH. Primero prepararon micelas sensibles al pH cargadas con PTX (llamadas PM), luego se coencapsularon las PM junto con HY y TDZ, en liposomas escindibles de MMP. La MMP en el entorno del tumor podría conducir a la liberación de PM, HY y TDZ. Luego, los PM liberados, que tienen un tamaño de partícula de alrededor de 50 nm, podrían penetrar las células cancerosas de manera más eficiente que la PTX libre. Los PM captados liberarían sus cargamentos una vez que fueran endocitosados ​​y transportados a los endosomas/lisosomas. Esta estrategia mostró una mayor acumulación de tumores, una circulación sanguínea más prolongada y una penetración eficaz de las células T en los tumores (Fig. 2c) en comparación con la inyección de agentes libres. Como resultado, se observaron una inhibición tumoral significativamente mejorada y una disminución de la metástasis.

La entrega de genes se ha convertido rápidamente en una poderosa herramienta en el tratamiento del cáncer. A diferencia de los anticuerpos o antagonistas clásicos de PD-1/PD-L1, la desactivación de PD-1 o PD-L1 mediante la tecnología de administración de genes también podría aportar nuevos conocimientos sobre la terapia ICB. Lu et al. [93] encapsularon repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas/proteína 9 asociada a repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas en liposomas para eliminar específicamente el gen PD-1 de las células T. Del mismo modo, como CD47 y PD-L1 son puntos de control innatos y adaptativos críticos, Lian et al. [94] diseñaron células cancerosas con moléculas de adhesión de células epiteliales altas dirigidas a liposomas catiónicos (LPP-P4-Ep) que contienen si-CD47 y si-PD-L1, que podrían eliminar las proteínas CD47 y PD-L1. Con la misma idea, Barati et al. [95] prepararon liposomas con PD-1 silenciando el ARN de interferencia pequeño (siARN) para mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales.

Junto con los amplios estudios sobre los puntos de control inmunitarios CTLA-4 y PD-1/PD-L1, se han encontrado cada vez más puntos de control inmunitarios que pueden bloquearse para asociarlos con el tratamiento terapéutico del cáncer. Tales como TIM-3 [2, 65, 96, 97, 98, 99], gen de activación de linfocitos 3 [2, 65, 96, 97, 98, 99], retrovirus-H endógeno humano asociado a repetición terminal larga 2 [ 2], proteína homóloga 3 de B7 [2, 65, 96], proteína homóloga 4 de B7 [2, 96], supresor de activación de células T que contiene Ig de dominio V [97,98,99,100], atenuador de linfocitos B y T [101, 102] y CD37 [103]. Pero hasta donde sabemos, todavía no existe un sistema de administración liposomal diseñado para estos ICB. Además de estos puntos de control inmunológico, algunos otros receptores o mediadores pueden ser el objetivo en el TME [49].

El receptor de quimiocinas CXC tipo 4 es un receptor de quimiocinas, y su regulación positiva en los tejidos tumorales (tanto en la superficie celular como en el citoplasma) se asocia con una mayor inmunosupresión en TME [104,105,106]. Como la infiltración insuficiente de células T en el cáncer de mama triple negativo limitaba su respuesta al ICB normal, Lu et al. [107] incorporaron y modificaron plerixafor (AMD3100, un antagonista del receptor de quimiocinas CXC tipo 4) en el núcleo acuoso y en la superficie de las nanopartículas liposomales. Sus resultados mostraron que el AMD3100 liposomal tenía más células T CD3+ y menos Tregs infiltrados en los tumores 4T1 que el AMD3100 libre. Además, los datos mostraron que liposomal-AMD3100 tiene una regulación positiva de citoquinas supresoras de tumores (INF-γ, IL-12a) y una regulación negativa de citoquinas inmunosupresoras [IL-10, factor de crecimiento transformante-β (TGF-β)] más significativas en comparación con AMD3100 libre .

La indoleamina-2,3-dioxigenasa 1 (IDO1) es una enzima citosólica que cataliza el aminoácido esencial triptófano a quinurenina, cuyos metabolitos conducirán a la supresión de las células T y son responsables del escape inmunitario del tumor. También se asocia con un mal pronóstico en varios tipos de cáncer [108,109,110]. Para mejorar la biocompatibilidad y la acumulación de tumores, Huang et al. [111] prepararon un conjugado de protoporfirina IX como fotosensibilizador y NLG919 como inhibidor de IDO1, y se encapsuló en liposomas. La PDT y la ICB combinadas lograron la inhibición de tumores tanto primarios como distantes. Los resultados mostraron que la combinación de PDT con ICB tuvo una mejor inhibición tumoral que la PDT sola y mucho mejor que la ICB sola. La administración liposomal sensible al tumor siempre es una buena opción para reducir la toxicidad fuera del objetivo. El alto nivel de glutatión en los tumores se ha utilizado para diseñar un sistema de administración activo redox. Liu et al. [112] diseñó un liposoma activo redox con un lípido conjugado fotosensibilizador con un enlace sensible a la reducción. Esto permitió la generación de ROS de ICD activado por fotodinámica y, junto con la liberación del inhibidor de IDO1 encapsulado, se incrementó la respuesta inmune antitumoral sistémica adicional.

Los exosomas son una de las principales clases de vesículas extracelulares (EV), que son vesículas derivadas de la membrana liberadas por las células y juegan un papel importante en la comunicación célula-célula [113,114,115,116,117]. Al igual que los liposomas de tipo vesícula unilaminar pequeña (SUV), las nanovesículas inspiradas en exosomas son estructuras vesiculares, formadas por una bicapa lipídica, que tienen un tamaño típico que oscila entre 30 y 150 nm. La diferencia significativa entre los SUV-liposomas y los exosomas es la complicada estructura superficial de los exosomas, con la alta especificidad de las proteínas de membrana. Al mismo tiempo, los SUV-liposomas no tienen proteínas en las bicapas lipídicas. Los exosomas median la diafonía intercelular mediante la transferencia de cargas, como proteínas, ARN, ADN, lípidos, etc., a células vecinas o distantes. También muestra un comportamiento organotrópico específico, biocompatibilidad, capacidad para comunicarse a través de barreras biológicas y menos inmunogenicidad [118,119,120,121]. Por lo tanto, los exosomas han ganado interés como una clase de plataformas de administración de nanofármacos en las últimas dos décadas [122,123,124]. Los exosomas con modificación pueden adquirirse modificando las células progenitoras y aislarse mediante ultracentrifugación, seguida de una mayor purificación [113] (Fig. 3a). Sin embargo, la baja producción y el rendimiento, la complejidad de la composición y la baja eficacia de carga del fármaco inhiben su traslación clínica [115]. Recientemente, se informaron nuevos enfoques para construir nanovesículas inspiradas en exosomas, como exosomas miméticos e híbridos de exosomas miméticos, que mejoraron el rendimiento y la eficacia de carga de fármacos [114, 116], manteniendo sus características principales. Los miméticos de exosomas se pueden preparar extruyendo células. Los híbridos miméticos de exosomas se pueden preparar hidratando la película lipídica con tampones de exosomas/células (Fig. 3a). Las nanovesículas preparadas también son partículas de tamaño nanométrico (Fig. 3b). Aunque la FDA no ha aprobado ninguna terapia basada en exosomas, hay algunas terapias basadas en exosomas que se han sometido a ensayos clínicos para vacunas y terapias antitumorales. Algunos están en las fases II-III [116]. El recurso de los exosomas podría ser DC modificadas genéticamente, plantas, células tumorales, etc. Lu et al. [116] y Antimisiaris et al. [114] han hecho buenas críticas sobre exosomas y vesículas inspiradas en exosomas como sistemas de administración. Esta parte discutirá los exosomas y las nanovesículas inspiradas en exosomas asociadas con ICB.

Nanovesículas inspiradas en exosomas asociadas con la inhibición del punto de control inmunitario. un esquema de exosomas modificados con ICB y nanovesículas inspiradas en exosomas. b Imágenes de microscopía electrónica de transmisión y distribuciones de tamaño de (a) nanovesículas inspiradas en exosomas, y (b) nanovesículas inspiradas en exosomas modificados por ICB. c Supervivencia media de ratones tratados con ICB libres o ICB asociados con nanovesículas inspiradas en exosomas (PBS: solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco; EMV: nanovesículas miméticas de exosomas; AB680: inhibidor de CD73 libre; AB680@EMVs: EMV encapsulados AB680; aPD-L1: libre anti-PD-L1; EMVs-aPD-L1: EMV conjugados con anti-PD-L1; AB680 + aPD-L1: AB680 libre junto con anti-PD-L1 libre; AB680@EMVs-aPD-L1: AB680 encapsulado EMV conjugado con anti-PD-L1 en la superficie). d Relación CD8+/CD4+ mejorada en tejidos tumorales con tratamiento de ICB asociados a nanovesículas inspiradas en exosomas. *P < 0,05, **P < 0,01, ****P < 0,0001. a fue creado con BioRender.com, b–d están adaptados de la ref. [129], publicado por la Sociedad Química Estadounidense. Bloqueo del punto de control inmunitario del ICB, nanovesículas miméticas de exosomas EMV

Como mencionamos anteriormente, la ICB enfrenta desafíos tales como una menor eficiencia en la penetración de tumores, toxicidad sistémica, etc., por lo que la gente ha tratado de combinar la ICB con nanomedicinas. En comparación con los liposomas u otros nanomedicamentos, los exosomas estructurados membranosos derivados de células secretados naturalmente tienen una baja eliminación del sistema reticuloendotelial, baja inmunogenicidad, capacidad de localización y la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica y una penetración más profunda en los tejidos [118, 119]. Por lo tanto, la combinación de ICB y exosomas traería nuevos conocimientos sobre el tratamiento del cáncer.

Los exosomas derivados de DC han demostrado la capacidad de aumentar las respuestas de células T antitumorales CD4+ y CD8+, pero el entorno inmunosupresor limitó su eficacia. Phung et al. [59] diseñaron exosomas a partir de CD activadas con pulsos de ovoalbúmina (OVA) (antígeno) y los modificaron con anticuerpo anti-CTLA-4, exosoma (EXO)-OVA-mAb para crear sinergias en la vacunación contra el cáncer con ICB contra el tumor. EXO-OVA-mAb indujo una fuerte activación y proliferación de células T in vitro, y una rápida migración a los ganglios linfáticos que drenan el tumor después de la administración subcutánea in vivo. Se observó un aumento de la migración de células T CD4+, CD8+ y la proporción de linfocitos T citotóxicos/Treg en el sitio del tumor, y se inhibió la progresión del tumor.

Aunque el sistema de administración de fármacos podría reducir la escisión proteolítica de los anticuerpos ICB, mejorar su farmacocinética y mitigar su toxicidad fuera del objetivo, el proceso de carga de ICB en el sistema de administración, la producción y el almacenamiento de ICB siguen siendo desafiantes y costosos. Para resolver esto, Chen et al. [6] construyeron una línea celular MDA-MB-231 knockout para PD-L1 que, mientras tanto, sobreexpresa la proteína PD-1 humana variante de alta afinidad (havPD-1). A continuación, los vehículos eléctricos derivados de esta línea celular se cargaron con Senaparib (un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa 1/2, que bloquea la enzima poli ADP ribosa polimerasa que podría detener la reparación de las células cancerosas y permitirles morir) para investigar su eficacia terapéutica en un tumor de xenoinjerto modelo. Eligieron esta línea celular deliberadamente para investigar la inhibición de los puntos de control inmunitarios de PD-1. Los vehículos eléctricos derivados de las células MDA-MB-231 poseen de forma natural el efecto de localización del tumor de mama, lo que facilita la orientación del tumor. Informaron que los EV de havPD-1 podrían retardar la escisión de havPD-1 al limitar su acceso a la proteasa y reconocer y unirse rápidamente a las células cancerosas que expresan PD-L1. La monoterapia con EV de havPD-1 mostró una inhibición significativa del crecimiento tumoral similar a atezolizumab, y la terapia combinada con EV de havPD-1 cargado con Senaparib mostró un volumen tumoral reducido en comparación con la monoterapia con Senaparib sin dosis baja, EV de havPD-1 o la mezcla simple de Senaparib y havPD-1 EV. Esta investigación permitió la recolección continua de vehículos eléctricos a partir de células de donantes modificadas estables al mismo tiempo que tuvo un efecto significativo de inhibición de tumores.

Como portador de nanofármacos, los exosomas podrían encapsular múltiples fármacos en su interior, así como anticuerpos/ICB. Fan et al. [125] exosomas modificados derivados de células endoteliales de la vena umbilical humana con anticuerpos anti-PD-L1 y anti-CD40, cargados con fármacos inmunitarios 2ʹ-3ʹ-guanosina monofosfato cíclica-adenosina monofosfato. El anti-PD-L1 se vinculó al exosoma con un péptido sensible que se escindirá en presencia de MMP-2, y el anti-PD-L1 escindido podría unirse al receptor PD-L1 en las células tumorales para bloquear el punto de control inmunitario. El anti-CD40 hará que el exosoma sea absorbido por las CD, seguido de la liberación de 2ʹ-3ʹ-monofosfato de guanosina cíclico-monofosfato de adenosina y, finalmente, la producción de IFN tipo I y citocinas proinflamatorias.

Además de los anticuerpos que bloquean el punto de control inmunitario y los inhibidores de moléculas pequeñas, los siRNA también se pueden encapsular en un sistema de administración de nanofármacos para silenciar el ARN mensajero en el citoplasma y evitar la producción de moléculas inmunosupresoras desde la fuente. Pey et al. [126] proteína similar al fibrinógeno 1 cocargada (FGL1) y siRNA de TGF-β en exosomas derivados de células RAW264.7. FGL1 fue un ligando inhibidor del gen 3 de activación de linfocitos, y TGF-β es una citoquina inmunosupresora en el TME. La carga conjunta de estos dos siRNA silenció la expresión de FGL1 y TGF-β, lo que condujo a la remodelación del TME inmunosupresor. Los exosomas también se modificaron con péptido de ácido arginilglicilaspártico cíclico para ayudar a su eficacia de orientación. Los datos tanto in vitro como in vivo demostraron su eficacia inhibidora de tumores mejorada y su inmunidad antitumoral.

Además del sistema de administración basado en exosomas, que se origina completamente a partir de exosomas naturales, existen muchas nanovesículas inspiradas en exosomas, como exosomas miméticos o híbridos, que tienen materiales biogenéticos, por ejemplo, membranas celulares y materiales sintéticos, como lípidos. Estas nanovesículas inspiradas en exosomas tienen una preparación más flexible y una mejor carga de fármacos al tiempo que mantienen las características principales de los exosomas, como el comportamiento organotrópico y la biocompatibilidad, que combinan los beneficios de las nanopartículas sintéticas y los exosomas. Por ejemplo, el cáncer de próstata, como el segundo cáncer más importante en los hombres, tiene dos marcadores bien conocidos, el antígeno prostático específico (PSA) y el antígeno prostático específico de membrana (PSMA). El PSA se ha utilizado para desarrollar profármacos escindibles de PSA, y este último se ha utilizado como un sitio de orientación. Los péptidos que se dirigen al PSMA se pueden transfectar y expresar en las células, y estas células se pueden usar para preparar nanovesículas. En este caso, Severic et al. [127] transfectaron células U937 con péptido anti-PSMA y prepararon miméticos de exosomas mediante la extrusión de las células. Además de las propiedades de orientación, estos miméticos de exosomas son más fáciles de preparar y purificar en comparación con los exosomas, y tienen un alto rendimiento de nanovesículas. Ma et al. [122] informaron híbridos bioinspirados en el mismo grupo, utilizando células y lípidos U937 que expresan anti-PSMA. Esto permitió una mayor encapsulación del profármaco escindible de PSA, DOX-PSA, mientras se mantenía el efecto de orientación de PSMA. Dado que estas nanovesículas inspiradas en exosomas podrían funcionalizarse fácilmente con un mayor rendimiento, también atrae muchos intereses, incluida la combinación con la terapia ICB.

Como sabemos, existen muchos puntos de control inmunitarios, y algunos de ellos se expresan conjuntamente [65]. Por ejemplo, el bloqueo de CD73, un punto de control asociado con el metabolismo de la adenosina que suprime las respuestas inmunitarias antitumorales, puede mejorar la eficacia terapéutica de anti-CTLA-4 y anti-PD-1 [128]. Zhou et al. [129] prepararon nanovesículas miméticas de exosomas (EMV) a partir de macrófagos (RAW264.7) y las modificaron con anticuerpos anti-PD-L1. Como la vía de CD73-adenosina juega un papel inmunosupresor, y su expresión puede aumentar en el tratamiento con anti-PD-L1 (EMVs-aPD-L1), también cargaron AB680, que es un inhibidor de CD73 en los EMV (AB680@ EMV-aPD-L1). El tratamiento AB680@EMVs-aPD-L1 mostró una activación efectiva de las células T, TNF-α, IFN-γ e IL-2 significativamente mejorada en los tejidos tumorales en comparación con un solo tratamiento, ya sea libre o con EMV. Aunque AB680@EMVs-aPD-L1 no mostró un efecto de inhibición tumoral significativamente mejor que AB680 + aPD-L1 libre, tuvo una mediana de supervivencia más larga (Fig. 3c) y una relación CD8+/CD4+ en tejidos tumorales (Fig. 3d) .

Según su función, se pueden usar muchos tipos de células para preparar nanovesículas como sistema de administración. Las plaquetas son células que reaccionan al sangrado por lesión de un vaso sanguíneo, y en la cirugía de extirpación de un tumor sólido, la herida atraerá la acumulación de plaquetas. Por lo tanto, las plaquetas podrían ser una plataforma de administración ideal para erradicar las células tumorales residuales después de la extirpación del tumor. Sin embargo, el carácter no fungible de las plaquetas limitó su uso clínico [130]. Dado que las plaquetas se pueden producir a partir de megacariocitos in vitro, Zhang et al. [130] megacariocitos murinos modificados genéticamente para expresar PD-1 murino de manera estable y producir PD-1 que presenta plaquetas maduras. Además, las plaquetas que presentaban PD-1 también se encapsularon con ciclofosfamida, lo que podría agotar las Treg en TME. En su estudio, las plaquetas que presentan PD-1 podrían retrasar efectivamente el crecimiento del tumor en el modelo de resección tumoral incompleta del melanoma B16F10 en comparación con las plaquetas libres o PBS. En el mismo modelo, cuando se trató con plaquetas presentadoras de PD-1 cargadas con ciclofosfamida, las Treg (FoxP3+) disminuyeron en el sitio del tumor y las células T CD8+ infiltrantes en el tumor aumentaron significativamente. Esto condujo a una supresión exitosa de la progresión tumoral.

Aunque, en muchos casos, el tratamiento con ICB solo no dará la mejor respuesta, el uso de la administración liposomal podría combinar de manera efectiva ICB con quimioterapia, PTT/PDT, ROS, pH, respuesta enzimática, y esto podría mejorar en gran medida la eficacia terapéutica de ICB. Además, a veces las señales co-inhibitorias no actúan solas, se necesitan terapias duales o más ICB simultáneamente. El uso de la administración liposomal podría disminuir el efecto sinérgico reducido causado por diferentes farmacocinéticas de diferentes ICB. Con el desarrollo de la nanotecnología, además de los liposomas, se investigaron más y más nanoplataformas para la administración de fármacos. Los exosomas, con su biocompatibilidad, comportamiento organotrópico específico, capacidad para comunicarse a través de barreras biológicas y menor inmunogenicidad, han llamado cada vez más la atención en las últimas dos décadas. Las células se pueden modificar genéticamente, por lo que los exosomas y las nanovesículas derivadas de células podrían heredar los péptidos y receptores modificados. Incluso ICB podría limitarse a su superficie, minimizando los procedimientos redundantes de modificación necesarios para otras nanopartículas. Sin embargo, la complejidad de los exosomas hizo que la traducción clínica fuera un desafío. Es importante comprender su composición y componentes decisivos para su biocompatibilidad, comportamiento organotrópico específico y capacidad para comunicarse a través de barreras biológicas.

Aunque se investigaron algunos ICB con administración liposomal, aún queda mucho por explorar y mejorar. La mayoría de los ICB asociados a la administración de liposomas actuales se centraron en PD-1/PD-L1, los investigadores pasan por alto los demás. Aunque los investigadores afirman que el uso de nanomedicina liposomal podría mejorar la acumulación de tumores de los ICB y reducir la toxicidad fuera del objetivo, todavía falta un estudio sistémico que compare los ICB libres y los ICB mediados por nanomedicina liposomal, y es muy importante que se investigue. Además, la mayoría de los estudios sobre ICB mediados por nanomedicina liposomal se combinan con quimioterapia, lo que también conducirá a una mayor eficacia inmunoterapéutica. Alimohammadi et al. [11] compararon el anti-CTLA-4 libre con el anti-CTLA-4 liposomal, y el anti-CTLA-4 liposomal mostró una mayor cantidad de linfocitos infiltrados en el tumor. Sin embargo, la comparación directa es muy limitada. Todavía se necesita más investigación sobre cuánto de los linfocitos infiltrantes de tumores mejorados fue causado por la nanomedicina liposomal. Además, la mayoría de los anticuerpos ICB son variantes de IgG que tienen una vida media relativamente larga debido al reciclaje del receptor Fc neonatal [131], alrededor de 25 días para nivolumab y 15 días para ipilimumab [131,132,133], y esto puede aumentar los irAE [134]. Sin embargo, el estudio farmacocinético faltante para la nanomedicina liposomal fomenta una mayor investigación.

Finalmente, podemos dar varios comentarios relacionados con el sistema de administración de fármacos liposomales asociado con la inhibición del punto de control inmunitario para la terapia del cáncer. Estos incluyen: (1) La mayoría de los liposomas informados fueron PEGilados para lograr un tiempo de circulación prolongado en la sangre y asegurar su alta acumulación tumoral. No obstante, la administración repetida de liposomas PEGilados puede inducir una eliminación rápida (denominado aclaramiento sanguíneo acelerado, fenómeno ABC) que implica la producción de anticuerpos anti-PEG y provoca una fuerte respuesta inmunitaria. Los polímeros zwitteriónicos, que tienen una hidratación superficial más fuerte que el PEG [135], podrían usarse como estabilizadores de liposomas para resolver el problema inmunológico, que se ha demostrado en otros sistemas de nanoportadores. La modificación de la superficie del liposoma con anticuerpos también afectará su estabilidad, por lo que también se necesitan estudios sistémicos. (2) Efecto EPR, la idea básica detrás del sistema de administración de fármacos liposomales es más eficaz en modelos de tumores de animales pequeños que en tumores humanos. Solo el 14 % de los ensayos de fase III tuvieron éxito debido a la falta de eficacia [136], y ha habido más preocupaciones sobre el efecto EPR, ya que los informes indican que solo el 0,7 % de las nanopartículas inyectadas alcanzaron el TME después de la administración sistémica [137,138,139]. También se deben alentar los estudios para investigar los efectos de EPR en diferentes tipos de tumores. Entonces elegir selectivamente combinar el sistema de liberación liposomal con ICB para cierto tipo de paciente sería más prometedor. (3) Tener un núcleo hidrófilo y una bicapa lipófila hace que los liposomas puedan encapsular tanto fármacos hidrófilos (incluidos los anticuerpos) como hidrófobos. Las superficies de los liposomas se pueden modificar fácilmente con diversas sustancias, lo que se puede hacer modificando el lípido utilizado para el liposoma antes de la formación de los liposomas o modificando posteriormente cuando se forman los liposomas. Al aprovechar esta flexibilidad, las personas siempre deben tener en cuenta que las diferentes cargas útiles encapsuladas o modificadas en los liposomas pueden dar como resultado un comportamiento diferente de liberación y circulación, y esto debe tenerse en cuenta al diseñar un nuevo sistema de administración de liposomas. (4) Aunque la carga de fármacos/anticuerpos en los liposomas podría reducir su toxicidad sistémica, esto también reduciría su eficacia terapéutica debido a la liberación ineficiente, y la eficiencia de encapsulación y el contenido de carga también afectarían su aplicabilidad. Los datos con eficiencia de encapsulación y contenido de carga serían información esencial para evaluar su potencial para futuras aplicaciones. Sin embargo, los informes actuales dan principalmente la eficiencia de encapsulación final o el contenido de carga sin dar el proceso de selección que debería ser informado. (5) La estabilidad del sistema de administración liposomal que impide su desarrollo y desempeño debe tenerse en cuenta en la etapa inicial de formulación [140, 141], y esto también incluye la prevención de la liberación explosiva de la carga útil en el entorno biológico antes de llegar al sitio del tumor para minimizar su toxicidad sistémica.

Para la futura inhibición de puntos de control inmunitarios mediada por nanomedicina liposomal para la terapia del cáncer, se deben investigar más puntos de control inmunitarios y se deben mejorar los efectos terapéuticos mediante estrategias nanomédicas sinérgicas que utilizan múltiples puntos de control. También se deben realizar estudios sistémicos/comparaciones de liposomas encapsulados y modificados en la superficie con puntos de control inmunitarios, como farmacocinética y toxicidad sistémica, para brindar una mejor perspectiva para los estudios clínicos. Aunque se necesitan más estudios sistémicos, los ICB mediados por nanomedicina liposomal mostraron un gran potencial para reducir sus irAE y mejorar su eficacia terapéutica. Se han realizado muchos esfuerzos para tratar los cánceres, y la combinación de la nanotecnología con la inmunología es una de las vías que nos acercan al éxito. ICB, junto con la administración de liposomas, se están volviendo más prometedores, ya que han demostrado una infiltración tumoral de linfocitos más eficiente, una acumulación de nanomedicina y ningún efecto secundario notable en los estudios in vivo informados.

No aplica.

Células presentadoras de antígenos

Células madre del cáncer

Antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos

Células dendríticas

doxorrubicina

Nanovesículas miméticas de exosomas

Permeabilidad y retención mejoradas

Vesículas extracelulares

Ácido fólico

Administración de Alimentos y Medicamentos

Proteína similar al fibrinógeno 1

Hipertermia

Bloqueo de puntos de control inmunológico

Muerte celular inmunogénica

Indolamina-2.3-dioxigenasa 1

interferón

Inmunoglobulina G

Eventos adversos relacionados con la inmunidad

irinotecán

Liposomas sensibles a baja temperatura

Anticuerpo monoclonal

Metaloproteinasa de matriz

neutrófilos

Infrarrojo cercano

ovoalbúmina

oxaliplatino

Proteína de muerte celular programada 1

Ligando de muerte celular programada 1

Terapia fotodinámica

Polietilenglicol

Antígeno específico de la próstata

Antígeno de membrana prostático específico

Terapia fototermal

paclitaxel

Especies de oxígeno reactivas

Pequeño ARN de interferencia

Pequeña vesícula unilamelar

tioridazina

Transformando el factor de crecimiento-β

Dominio de inmunoglobulina de células T y dominio de mucina 3

Microambiente tumoral

Normativa T

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Este trabajo fue apoyado por subvenciones del National Science Fund for Distinguished Young Scholars (Overseas).

Facultad de Medicina, Centro de Inmunología del Cáncer, Universidad de Southampton, Southampton, SO16 6YD, Reino Unido

Guang Long Ma

Departamento de Química Molecular y Ciencia de los Materiales, Instituto de Ciencias Weizmann, 76100, Rehovot, Israel

Wei Feng Lin

Laboratorio clave de ciencia y tecnología interfacial inteligente bioinspirada del Ministerio de Educación, Escuela de Química, Universidad de Beihang, Beijing, 100191, China

Wei Feng Lin

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WFL y GLM diseñaron este estudio. GLM realizó la revisión de la literatura y escribió el manuscrito. WFL ayudó con la revisión y redacción del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Wei-Feng Lin.

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Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.

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Ma, GL., Lin, WF. Inhibición del punto de control inmunitario mediada por nanomedicina liposomal para el tratamiento del cáncer. Militar Med Res 10, 20 (2023). https://doi.org/10.1186/s40779-023-00455-x

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Recibido: 10 junio 2022

Aceptado: 08 abril 2023

Publicado: 28 abril 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s40779-023-00455-x

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